西班牙人殖民委内瑞拉、哥伦比亚后，开始殖民厄瓜多尔、秘鲁、玻利维亚。
  厄瓜多尔、秘鲁地区、玻利维亚西部生活着印第安克丘亚人，他们曾建立了印加帝国，都城在秘鲁南部的库斯科（Cuzco）。印加文明与玛雅文明、阿兹特克文明一起组成了美洲的三大文明。
  弘治六年（1493年），瓦伊纳·卡帕克（Huayna Capac）就任印加帝国第十二任皇帝后，继续扩张领土，占领了布拉沃（Bravo）山以东地区（今秘鲁卡哈马卡（Cajamarca）省北部）、瓜亚斯河（Guayas River）下游地区（今厄瓜多尔瓜亚斯省、圣埃伦娜省）、厄瓜多尔的基图王国（都城为基多（Quito）），但在进攻厄瓜多尔与哥伦比亚交界处（今厄瓜多尔因巴布拉省一带）的卡兰克王国时，遭到了卡兰克人的激烈抵抗，最后印加人使诈，假装撤退，引诱卡兰克人来追击，在因巴布拉（Imbabura）火山脚下的一个湖泊边设下埋伏。中计的卡兰克人士兵大多战死在了湖边，把湖水都染红了，于是印加人把该湖称为亚瓦尔科查湖（Yahuarcocha Lake，意为“血湖”。位于今因巴布拉省首府伊瓦拉城（Ibarra）东郊））。
  瓦伊纳·卡帕克征服卡兰克人后，印加帝国的疆域达到了顶峰，直接管辖的疆域达200多万平方公里、人口超过1000万。哥伦比亚南部地区、智利地区、玻利维亚东部地区、阿根廷地区的一些印第安人部落尽管没有加入印加帝国，还保留了自己的部落身份，但在政治、经济上都受印加帝国的控制。
  瓦伊纳·卡帕克为了贯通国内的广大地区，下令修建了两条大道，一条是穿越整个山区，从都城库斯科城到厄瓜多尔基多城（Quito）的道路，另一条则是修筑在沿海的山谷中。他通过修筑道路、完善驿站加强了对国内的控制。瓦伊纳·卡帕克有二个儿子，长子叫瓦斯卡尔（Vasikar），次子叫阿塔瓦尔帕（Ataa），是他与最后一任基图国王的女儿所生，深得他的宠爱。瓦伊纳·卡帕克生前对继承权做出了安排，瓦斯卡尔为皇储的地位不可动摇，由阿塔瓦尔帕管理基多地区。
  嘉靖三年（1524年），西班牙人弗朗西斯科·皮萨罗（Francisco Pizarro）率112名西班牙士兵和少量自己手下的印第安奴隶远征秘鲁。
  皮萨罗曾参加过正德四年（1509年）阿隆索·德·奥赫达（Alonso de Ojenda，也叫奥杰达）远征委内瑞拉马拉开波湖的探险队，也参加过正德八年（1513年）巴尔沃亚（Balboa）率领的征服巴拿马的远征队。因作战勇敢，作为奖励，他在巴拿马获得了一大片土地和数百名印第安奴隶，并成为巴拿马市市长。他在巴拿马做市长的时候，听说秘鲁地区有印第安人的印加帝国，那里遍地是黄金。嘉靖元年（1522年），传来了他的好友科尔特斯征服阿兹特克帝国的消息，皮萨罗心中顿时燃起了勃勃野心，准备以科尔特斯为榜样，征服印加帝国。在获得巴拿马督军佩德拉里亚斯·达维拉（Pedrarias Davi，也叫佩德罗·阿里亚斯·德·阿维拉）的许可后，他与逃避凶杀罪名的强盗迭戈·德·阿尔马格罗（Diego de Almagro）、恶棍神父卢克（Luke）结成伙伴，准备一起远征秘鲁。他们准备了一年的时间后，离开了巴拿马，踏上了远征秘鲁的征程。
  皮萨罗率部沿着厄瓜多尔西海岸一路南下，来到了瓜亚基尔湾（Guayaquil Bay）。瓜亚基尔湾是厄瓜多尔瓜亚斯河的入海口，湾长约80公里，宽约225公里，海湾沿岸长满着红树林，并不适合登陆。于是皮萨罗率部继续南下，过了瓜亚基尔湾后，来到了秘鲁北部的西海岸，他们发现一条河流的入海口，河流的水并不湍急，河口三角洲有印第安人种植的玉米、红薯、辣椒等作物。皮萨罗心想，既然这里有农田，必然有土著人，征服了这里的印第安人，就能知道哪里有黄金、白银。于是他们登陆后，溯河而上，准备向内陆侦查。谁知行进了几里路后，就遭到了印第安人的伏击。
  皮萨罗看见的这条河流称为通贝斯河，距通贝斯河河口20余里有个印第安人的军事堡垒——通贝斯城。城堡内的印第安人也早就发现了入侵者，于是在半途设伏。
  战斗中，西班牙人凭借先进的武器击退了土著人，土著人见不是入侵者的对手，就退守进通贝斯城，凭借坚固的城堡抵抗入侵者，同时派人去周边的印第安人城堡求援。得到消息的印第安人纷纷赶到通贝斯城，与入侵者进行了顽强的战斗。
  作战中，尽管西班牙人杀死了很多土著人，但自身也付出了重大伤亡，阿尔马格罗也被射瞎了一只眼睛。皮萨罗的这次远征带有点私人性质，因此筹措到的弹药并不充足，也没有携带攻城的大炮，要攻陷通贝斯城，仅靠火绳枪和剩余不多的弹药是不够的，于是他派受伤的阿尔马格罗回巴拿马，向佩德拉里亚斯求援，让督军派正规部队过来。谁知阿尔马格罗回到巴拿马时，佩德拉里亚斯已离开了，新任都督并不信任皮萨罗，扣留了阿尔马格罗，并派人远赴秘鲁，召回皮萨罗。
  皮萨罗接到召回令后，心想要是被别人抢了先机占领了秘鲁，那自己就抢不到黄金、白银、珠宝了，就决意不听新任都督的指挥，继续由自己来征服印加帝国。他询问手下的士兵，有谁愿意随他继续远征秘鲁？结果只有13个人愿意追随他继续从事征服印加帝国的“伟业”。
  皮萨罗回到巴拿马后，与好友科尔特斯取得了联系。在科尔特斯的帮助下，皮萨罗于嘉靖七年（1528年）回到了西班牙，见到了西班牙国王查理五世。查理五世授权皮萨罗去征服秘鲁，给了他充足的经费，任命皮萨罗为瓜亚基尔湾以南殖民地的督军和行政长官，任命阿尔马格罗为通贝斯城的城防司令，任命卢克为通贝斯城的主教。皮萨罗也向愿意追随他去征服印加帝国的13个“勇士”承诺，待征服印加帝国后，不仅可平分抢到的黄金，每个人还可以得到一个庄园、1000个印第安人奴隶。
  皮萨罗在巴拿马活动期间，印加帝国的皇帝瓦伊纳·卡帕克于嘉靖六年（1527年）在基多的一个度假村去世了。在临死前，瓦伊纳·卡帕克对长子及身边的大臣说道，前几年进攻通贝斯城的是我们从没遇见过的人，我猜测他们就是传说中的西班牙人。你们一定要想尽一切办法打败他们，否则我们的帝国会灭亡，土地会被并入他们的帝国。
  瓦伊纳·卡帕克去世后，长子瓦斯卡尔继承了皇位。一开始，他与同父异母弟弟阿塔瓦尔帕还能和平共处，共同治理印加帝国。谁知，阿塔瓦尔帕不甘于偏安基多一隅，一直觊觎着皇位，于是在嘉靖十年（1531年）发动了叛乱。
  阿塔瓦尔帕的部下，都是多年跟随父亲南征北战的老兵，这些士兵是印加军队的精华；而瓦斯卡尔的部队，基本上都是临时召集起来的农民。双方的实力表面相当，实则未战已分高下。双方各自纠集军队，展开了一场血战，结果阿塔瓦尔帕大获全胜，继而，他又趁胜追击，直逼都城库斯科。嘉靖十一年（1532年），双方在库斯科城又一次进行了血战，但瓦斯卡尔临时招募的乌合之众，哪里是阿塔瓦尔帕手下的对手？很快库斯科城被攻陷，瓦斯卡尔也被阿塔瓦尔帕俘虏了。阿塔瓦尔帕成了“名正言顺”的印加帝国的皇帝，而他不知道的是，自己的好日子快到头了。
  嘉靖九年（1530年），手持西班牙王室“尚方宝剑”的皮萨罗带着他的三个弟弟、一堆发小、13个“勇士”回到了巴拿马。他在巴拿马招募到了118名步兵、62名骑兵，也筹到了3门大炮、大量弹药。
  嘉靖十年（1531年）年底，做了充分准备的皮萨罗带着他的远征队离开巴拿马，于次年再次来到秘鲁海岸的通贝斯城。这次，有了大炮的西班牙人很快攻陷了通贝斯城，皮萨罗从俘虏口中得知印加帝国爆发了内战。皮萨罗灵机一动，决定好好利用这次印加人的内战，于是他派人去给阿塔瓦尔帕传话，说他们之所以来到印加帝国，并不是来征服印加人的，而是来帮助阿塔瓦尔帕打败瓦尔拉斯的。为了达到目的，皮萨罗也严令手下，为了明天的利益，要暂时收起贪婪的欲望，要友善对待印加人，不得入室抢劫。
  此时的阿塔瓦尔帕已经获胜，正在卡哈马卡城（Cajamarca，也称卡哈马尔卡，今秘鲁卡哈马卡省首府）度假，享受温泉。他收到皮萨罗的口信后，想到固如金汤的通贝斯城竟然一下子被西班牙人攻陷了，一种无名的恐惧笼罩于心头。随后转念想到，西班牙人是来帮自己的，于是决定让他们先来卡哈马卡城，看看他们是不是真的为友善而来。
  愚蠢的阿塔瓦尔帕心想自己有近百万兵力，还怕你100多个西班牙人不成？于是在皮萨罗来卡哈马卡城的路上，竟然连一个伏兵都没设。印加人反而站在路边，看着西班牙人的古怪装束、奇特面孔、满脸胡须，以及他们的马和能发出爆炸般声响的火绳。
  皮萨罗率部顺利到达卡哈马卡城后，阿塔瓦尔帕并没有让西班牙人驻扎在城外，而是让他们直接进了城。
  皮萨罗进城后，立即派人去城外阿塔瓦尔帕的军营，邀请他来城内访问西班牙人的营地。
  阿塔瓦尔帕收到皮萨罗的请帖后，再次被猪油蒙了心，将大部分士兵留在了城外，自己只带了没有携带任何武器的5000人马进了城。阿塔瓦尔帕进城后，来到城市广场，发现广场上不见一个西班牙士兵。他正觉得惊诧时，看见一个神甫拿着个十字架向他走来。神甫口中念念有词，要求阿塔瓦尔帕率他的臣民皈依天0主0教。阿塔瓦尔帕觉得受了侮辱，就夺过神甫手中的十字架、圣经，把它们仍在了地上。
  此时，埋伏在暗中的皮萨罗向手下发出了进攻的信号，180名西班牙士兵从四面八方杀向了广场中心。震耳欲聋的炮声、清脆的火神枪声、骑兵的马蹄声、刀剑出鞘的铮铮声，将广场上的印加人吓傻了，纷纷倒伏在地上。没死的印加人簇拥在阿塔瓦尔帕周围，用血肉之躯阻挡着西班牙人靠近自己的皇帝，但手无寸铁的他们，哪能挡得住武装到牙齿的敌人？人数再多，也有被杀光的时候。傍晚时分，阿塔瓦尔帕身边再也没有一个活着的印加士兵了，被自己成了皮萨罗的俘虏。此次大0屠0杀，被杀的除了阿塔瓦尔帕带进城的5000人马外，住在城内的1万多印加人也被杀，广场上、街道上血流成河，而西班牙人却未损失一兵一卒。
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