纳忽失里向大明称臣后，大明并没有在哈密驻军，于是纳忽失里表面上顺从大明，暗地里却干着损害大明的勾当。哈密地区物产比较贫瘠，纳忽失里为了发财致富，就经常抢夺西域各国到大明使团的贡物，甚至劫杀路经哈密的各国使者，使得中原与西域的交通再次断绝。
  洪武二十四年（1391年），总兵官宋晟率明军二征哈密。纳忽失里逃走后，他的次子别儿怯帖木儿（也叫脱脱）被擒。
  洪武二十五年（1392年），纳忽失里向大明献马谢罪。朱元璋考虑到要在哈密驻军的话，会耗费大量财力，就允其复国，将驻守哈密的明军撤回了关内。
  永乐年间，朱棣在嘉峪关以西地区设立卫所，对这些地区实施羁縻统治，分别设立了哈密卫（驻哈密）、赤斤蒙古卫（驻赤斤，今玉门赤金镇）、罕东卫（驻瓜州）、沙州卫（驻今敦煌地区，正统年间废除，成化年间再设卫，改称为罕东左卫）、阿端卫（最靠近罗布泊）、曲先卫（在阿端卫东）、安定卫（在曲先卫东，即在罗布泊的最东段）等七卫，合称“关西七卫”，并诏封哈密国主为忠顺王。在关西地区的百姓大多有回鹘人（也称回纥人）、回回人、蒙古人、汉人，这些回鹘人是唐代被黠戛斯人（即吉利吉斯人）打败后，从漠北草原西迁过来的，回回人是当年来中原做生意的中亚人，其中哈密卫境内的民众大多信奉YSL教，而其它六卫境内的民众大多信奉藏传佛教。
  永乐三年（1405年），哈密王去世了，按理应该由哈密王的长子卜答失里袭替王位，谁知，朱棣为了更好地控制哈密，在未与哈密贵族沟通的情况下，任命了以前被俘虏的别儿怯帖木儿（即脱脱）主政，并派兵护送他去了哈密。因此别儿怯帖木儿到了哈密后，并没有得到哈密贵族的支持，日子并不好过。
  永乐九年（1411年），仅仅继位6年的别儿怯帖木儿突然去世（死因不明），朱棣却没有让别儿怯帖木儿的儿子主政哈密，而是封别儿怯帖木儿的弟弟兔力帖木儿为忠义王，代行管理哈密。这下，哈密地区就存在了卜答失里、别儿怯帖木儿的儿子、兔力帖木儿三派，有的贵族支持卜答失里，有的贵族支持别儿怯帖木儿的儿子，有的贵族支持兔力帖木儿，哈密的局势很不稳定。
  宣德元年（1426年），兔力帖木儿去世，朝廷才诏封卜答失里为忠顺王。
  宣德三年（1428年），朝廷以卜答失里年幼为借口，又封兔力帖木儿的儿子脱欢帖木儿为忠义王，两王共治哈密地区。
  宣德八年（1433年），永乐年间跟随别儿怯帖木儿到哈密的明军军户要求返回原籍，朝廷答应了他们的请求。这些明军军户返回关东后，不仅别儿怯帖木儿的儿子那一派在哈密彻底失势，连大明朝廷对哈密的最后控制权也失去了。
  正统二年（1437年），忠顺王、忠义王因内讧接连挂掉了，因忠义王的子嗣在内讧中都死了，忠义王一脉就此断绝，忠顺王一脉从此独掌哈密。
  正统八年（1443年），瓦剌大军攻破了哈密，明廷却没有啥表示，此后哈密就在大明、瓦剌之间骑墙，两边讨好。
  正统十四年（1449年），土木堡之变后，也先为了掌控蒙古草原，将瓦剌主力东调，哈密得以摆脱蒙古人的控制。按理这是大明重新控制哈密地区的最好机会，谁知朝廷不仅没给哈密贵族册封官职，还将关西的其它六卫撤回了关内。这些人内迁后，与哈密的回鹘人彻底断了联系，也就成了今天的裕固族，至今信奉藏传佛教。而关西六卫撤回关内后，大明也失去了经营西域的基础，也导致在西域传播了千多年的佛教基本消失，西域天山以南彻底YSL化。这个后果在后世的今天，我们还没有完全消化掉。
  这下，哈密对大明有了很大的怨气，考虑到自身的弱小，哈密贵族纷纷寻找外援，于是，跟哈密王族同出察合台一脉的吐鲁番汗国将触手伸到了哈密，不断向哈密渗透。
  吐鲁番汗国是从东察合台汗国分裂出来的，而东察合台汗国又是从察合台汗国分裂出来的。
  元至正六年（1346年），由成吉思汗次子察合台建立的察合台汗国分裂为东察合台汗国、西察合台汗国。东察合台的汗王是秃忽鲁帖木儿，西察合台的汗王是答失蛮察。
  洪武二年（1369年），西察合台汗国合不勒沙汗去世后，出身突厥化的蒙古贵族帖木儿扶持答失蛮察的儿子昔兀儿海迷失为苏丹，昔兀儿海迷失死后，帖木儿又扶持昔兀儿海迷失的儿子麻哈没的算端为苏丹。1402年，麻哈没的算端死后，帖木儿直接控制了西察合台的政权，自称大汗，西察合台灭亡，演变成了帖木儿帝国。
  东察合台汗国，一开始国都在别失八里（今新jiang吉木萨尔境内），大明把他称为“别失八里”。歪思汗（也称斡思汗）任汗王期间（1418-1437年），将国都迁至伊犁，大明又把他称为“亦力把里”（“亦力”为伊犁的谐音）。正统二年（1437年），歪思汗死后，长子羽努思与弟弟也先不花争夺王位，羽努思在东部的吐鲁番建立吐鲁番汗国，为东察合台汗国的正统；其弟弟也先不花在天山南部的喀什噶尔（今喀什）建立汗国，尽管他仍称为东察合台汗国，其实并不是东察合台汗国的正统。
  天顺四年（1460年），哈密忠顺王卜列革去世，由于他没有子嗣，在由谁来继承哈密王的问题上，哈密内部产生了严重分歧，在他们争吵不休时，瓦剌军队再次来袭，哈密人抵挡不住，纷纷扶老携幼向东逃命。
  成化二年（1466年），瓦剌从哈密撤军，部分哈密人返回故土，他们为了“忠顺王”的事继续争吵，最后决定由脱欢帖木儿的外孙把塔木儿来担任新的“忠顺王”，也不知大明朝廷是怎么想的，以把塔木儿不是别儿怯帖木儿（即脱脱）的直系子孙为由，只授予把塔木儿右都督的官职，命他摄政。
  成化八年（1472年），把塔木儿病逝，明廷同意他的儿子罕慎继任右都督，却没让他摄政。这下，哈密就变成了无主之地，对哈密一直虎视眈眈的吐鲁番汗国于成化九年（1473年）出兵哈密。罕慎率部逃到锁阳城（今锁阳城镇东40里），向明廷求救，谁知朝廷并没有派援兵，而是给他们带来了牛、种子、农具，让他们在锁阳城周围种地养活自己。哈密人于是在成化十八年（1482年）联合了内迁的关西六卫组成联军自救，赶走了吐鲁番人。
  罕慎率部族赶走吐鲁番人后，明廷还是没有册封他们的英雄为忠顺王，这导致复国后的哈密国一直没有一个主心骨，哈密境内的野心家开始与吐鲁番人勾勾搭搭。
  弘治元年（1488年），明廷终于册封罕慎为忠顺王，但这时吐鲁番汗国派人来到哈密，要与罕慎和亲。罕慎为了争取国内亲吐鲁番汗国势力的支持，不得不答应下来。但吐鲁番汗国的送亲队伍没有送来美娇娘，而是马刀。这下，哈密贵族们连逃跑的机会都没有，全部成了吐鲁番汗国的俘虏。
  弘治四年（1491年），明廷勒令吐鲁番汗国退出哈密，交还忠顺王金印。吐鲁番汗国见大明要玩真的了，赶紧撤出哈密，将忠顺王金印送交北京。
  弘治五年（1492年），朝廷册封哈密人推荐的陕巴为新的“忠顺王”。
  弘治六年（1493年），吐鲁番汗国再次悍然出兵哈密，抓走了陕巴。
  弘治八年（1495年），甘肃巡抚许进、总兵官刘宁兵出嘉峪关，收复哈密，陕巴回到了哈密。许进收复哈密后，在哈密留下了少量部队，这是大明再一次在西域有了军事力量的存在。
  弘治十八年（1505年），陕巴卒，其子拜牙改宗YSL，自称“速檀”（即苏丹），袭“忠顺王”。
  正德元年（1506年），驻哈密的明军撤回嘉峪关。吐鲁番汗国知道后，知道机会来了，不断游说拜牙背叛大明。
  正德八年（1513年），拜牙受吐鲁番人的蛊惑，弃城叛逃吐鲁番。吐鲁番汗国满速儿汗派火者他吉丁占据哈密。这是吐鲁番人第四次兵临哈密。
  正德九年（1514年），甘肃总督彭泽奉命收复哈密，在彭泽做着收复哈密的准备时，东察合台汗国分裂了，吐鲁番汗国满速尔汗的三弟满速赛义德（也称赛义德）攻占东察合台汗国，自立为王，定都叶尔羌（今莎车），建立了叶尔羌汗国。
  正德十一年（1516年），叶尔羌汗国进攻吐鲁番汗国。吐鲁番汗国为了避免被大明、叶尔羌汗国夹击，于当年五月撤出了哈密。谁知，叶尔羌汗国退兵后，吐鲁番汗国于当年的九月再次兵临哈密，这次吐鲁番汗国的军队不仅占领了吐鲁番，还一路向东攻占了瓜州、锁阳城，甚至绕过了嘉峪关，直扑肃州城。吐鲁番攻下肃州城后，杀了明军将领芮宁，方才退出嘉峪关，但仍占着瓜州。
  正德十二年（1517年），甘州副总兵郑廉率军西征。这次吐鲁番汗国的军队没有跑路，而是在瓜州迎击明军。明军在瓜州经过惨烈战斗后，尽管取得了胜利，但损失惨重，再也没有能力继续西进了，“哈密国”也就再也没有“忠顺王”了，也即“哈密国”彻底亡了。
  正德十五年（1520年），明廷允许吐鲁番汗国到北京朝贡，也即默许了吐鲁番汗国对哈密的占领。
  嘉靖三年（1524年），吐鲁番汗国军队再次越过嘉峪关，围困了肃州城，还兵犯甘州，好在甘肃巡抚陈九畴、总兵官姜奭及时增援，才打退了吐鲁番汗国的军队。
  嘉靖四年（1525年），吐鲁番汗国的军队又一次越过嘉峪关，围困肃州城，还分出一部分兵力向东进军，直到在兰州城下才被击退。明廷考虑到吐鲁番军队数次越过嘉峪关劫掠肃州、甘州，于是开始修筑嘉峪关的两翼长城。
  隆庆四年（1570年），吐鲁番汗国、叶尔羌汗国再次交战，吐鲁番大汗马速被叶尔羌军队俘虏，叶尔羌汗国阿不都·克里木汗（也称阿不都哈林）杀了马速，吐鲁番汗国灭亡（即东察合台汗国的正统结束），此时的叶尔羌汗国疆域达到鼎盛时期，东部到达哈密，北部到达天山南部，西部到达巴尔喀什湖，南部到达费尔干盆地的巴达克山、瓦罕。
  万历二十年（1592年），阿不都·克里木汗去世，叶尔羌汗国遂进入了35年的内讧。
  万历二十二年（1594年），吐鲁番阿奇木（即总督）阿都剌因（也称阿不杜·热依木）宣布独立，叶尔羌汗国再次分裂。
  万历三十三年（1605年），东察合台汗国创始人秃黑鲁帖木儿的第七世孙木罕买提·夏和加（也称木罕买提）奉YSL苏菲派之命，来到哈密传教，他率部击败了在哈密一带游牧的蒙古人。哈密人和投降的蒙古人推举木罕买提为哈密的阿奇木（即总督）。木罕买提就任哈密总督后，宣布独立，并多次击败了来哈密劫掠的卫拉特鄂齐尔图率领的和硕特部。
  天启七年（1627年），阿都剌因生病，其子阿不杜拉（也称阿卜杜拉）主政，他趁西部叶尔羌汗国内讧之机，率兵进攻叶尔羌，并使哈密臣服，哈密再次被叶尔羌汗国统治。
  阿不杜拉任命弟弟苏里唐为吐鲁番总督，接着出兵伊犁河谷，在巩乃斯草原击败了卫拉特辉特部、准噶尔部的军队，重新控制了伊犁河谷、巴尔喀什湖一带。
  崇祯七年（1634年），由阿不伦·穆哈穆德·阿济汗（也称阿不伦·穆哈穆德）出任吐鲁番总督。
  崇祯八年（1635年），阿都剌因去世，阿不杜拉正式继位。阿不杜拉继位后，率部再次西征。
  崇祯十一年（1638年），阿不杜拉攻占叶尔羌，叶尔羌的统治者速檀·阿黑麻汗逃奔布哈拉汗国，叶尔羌汗国再次统一。速檀·阿黑麻汗逃到布哈拉后，不久在进攻安集延时战死。
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