正德十四年（1519年）三月，科尔特斯率508名步兵、110名水兵，携带16匹战马、3门火炮、13支火绳枪、32支十字弩、几支手铳，其他人的武器都是刀剑、长矛。这支远征队乘坐11艘舰船离开古巴岛后，在尤卡坦半岛登陆，摧毁了印第安人的特奥城（Tho）（今梅里达城（Merida），墨西哥尤卡坦州首府）。科尔特斯占领特奥城后，一路烧杀淫掠，向墨西哥内陆挺进。沿途的一些印第安人看见西班牙士兵骑着的马匹后，以为是遇到了妖魔鬼怪，要么跪地投降，要么立即逃走了。还有一些经常受到阿兹特克帝国欺负的城邦国听说这些白人是去进攻仇敌的，不仅投降了，还主动给科尔特斯的远征队带路。
  正德十四年十月，科尔特斯远征队进入阿兹特克帝国境内，占领了特拉斯卡拉城（Txca，今墨西哥特拉斯卡拉州首府），征服了特拉斯克拉人。蒙特祖马二世对这群魔鬼竟然表示了欢迎，还把科尔特斯率领的远征队接到了都城特诺奇提特兰，举办了隆重的欢迎仪式。科尔特斯见蒙特祖马如此好客，立即编了个谎言，说自己和士兵们患上了一种心脏病，只有黄金才可以医治。蒙特祖马听了后，立即表示帝国有的是黄金，命人马上去取来了大量黄金。很快，一大堆黄金放在了科尔特斯面前。科尔特斯收下黄金后，冷笑一声，下令士兵将蒙特祖马抓了起来。周围的1万多阿兹特克人见白人抓了自己的皇帝，当即反抗，科尔特斯立即下令屠杀。可怜的阿兹特克人还处于石器时代，哪是持有火器的西班牙人的对手？不到一个时辰，参加欢迎仪式的1万多阿兹特克人全被杀光了。城内其他阿兹特克人见白人如此厉害，吓得全跪在了地上。
  科尔特斯占领特诺奇提特兰后，将蒙特祖马软禁了起来，准备“狭天子而令诸侯”，迫使全体阿兹特克人投降。阿兹特克帝国有1600万人口，他们不愿屈服，四处袭击西班牙人，最后还把特诺奇提特兰城围困了起来。围困战期间，谁知城内的一个西班牙士兵患上了天花，并把病毒传染给了城内的阿兹特克人。西班牙人懂得怎么防备天花的扩散，可阿兹特克人以前从没遇到过这种病毒，也根本不知道是怎么回事。随着城内阿兹特克人的大量死亡，阿兹特克人慌了，大批阿兹特克人逃出了特诺奇提特兰城，又将病毒传染给了外围的阿兹特克人。于是，阿兹特克帝国境内爆发了天花，一批又一批的阿兹特克人没有死于与西班牙人的战斗，而是死在了看不见的病毒之手。尽管病死了很多阿兹特克人，但活着的阿兹特克人继续围困特诺奇提特兰城，而城内被围困了半年之久后，西班牙人也断粮了。
  正德十五年（1520年）五月，阿兹特克人趁机攻入城内，科尔特斯见状，就来到蒙特祖马的囚室，要他命令阿兹特克人投降，并交出所有黄金。胆小如鼠的蒙特祖马为了保命，竟然答应了，他走出囚室，来到攻入城内的阿兹特克人面前，劝说他们放下武器，归顺西班牙人。攻入城内的阿兹特克人愤怒了，心想咱们为了救你这个皇帝，死了这么多人，而你却要我们投降？于是他们用石头砸死了蒙特祖马，继续向西班牙人发起了进攻。
  科尔特斯见势不妙，当夜带着幸存的士兵突围。数万阿兹特克人对逃跑的西班牙人立即展开了围追堵截。尽管逃跑的西班牙人随身携带着沉重的黄金珠宝，根本跑不快，但阿兹特克人手中持有的武器毕竟只有石块、石质弓箭、木质头长矛，哪能堵的住持有火枪、马匹的西班牙人？西班牙人在付出重大伤亡后，逃到了特斯科科湖西岸的塔库巴（Tacuba，也称特拉科潘（T），今已消失）。天亮后，科尔特斯整顿残存的兵力，逃往东部的特拉斯克拉城。
  阿兹特克人在新皇帝夸乌特莫克（Cuauhtemoc，也叫瓜特穆斯，蒙特祖马的侄子）的带领下，尾随而至。六月，逃往特拉斯克拉城的西班牙人来到奥图巴山谷（Otumba Valley），他们惊恐地发现，数万阿兹特克人早已严阵以待。科尔特斯观察形势后，发现阿兹特克人犯下了致命错误，他们把战场设在了平坦宽阔的奥图巴平原，于是首先令骑兵向阿兹特克人发起了攻击。这些阿兹特克人从没与骑兵交过手，也没意识到骑兵具有强大的冲锋力，西班牙人的十几个骑兵就冲垮了阿兹特克人的阵形，还把阿兹特克人的主帅当阵斩杀了。在阿兹特克人群龙无首、军心涣散之际，科尔特斯下令全军出击。阿兹特克人在阵形严整的西班牙人面前，毫无还手之力，惊慌逃窜。西班牙人趁机掩杀，一下子杀死了近2万名阿兹特克人。
  奥图巴战役后，活着的阿兹特克人不得不撤退。西班牙人在科尔特斯的带领下，终于到达了特拉斯克拉城。
  阿兹特克人在奥图巴战役中损失了大批精锐战士，加上越来越多的阿兹特克人死于天花，国力逐渐衰落，对占据特拉斯克拉城的西班牙人的进攻也越来越力不从心。科尔特斯随后组织兵力，联合投靠西班牙人的特拉斯克拉人对阿兹特克人发起了反攻。于正德十六年（1521年）五月包围了特诺奇提特兰城。阿兹特克人为了对付西班牙人的双桅帆船，在特斯科科湖中打下了大量木桩。科尔特斯为了攻陷特诺奇提特兰城，先劝降了城周边的阿兹特克人部落，成为自己的盟军，如不愿投降的，就灭掉整个部落。科尔特斯解决了特诺奇提特兰城的外围后，对城市发起了进攻。此时，尽管城内的夸乌特莫克成了孤军作战，但他仍率城内的阿兹特克人坚决抵抗。夸乌特莫克坚守了二个多月后，终因城内断粮，城内士气动摇，于七月被西班牙人攻陷了都城，夸乌特莫克被俘。
  科尔特斯攻陷特诺奇提特兰城后，令夸乌特莫克继续做阿兹特克帝国的皇帝，夸乌特莫克成了西班牙人的傀儡，整个阿兹特克帝国被西班牙人征服。因特诺奇提特兰城遭到了严重破坏，西班牙人重建了城市，并将重建的城市改名为“墨西哥城”（Mexico City）。一些不愿屈服的阿兹特克人城邦，也陆续被西班牙人摧毁，如克雷塔罗城（Queretaro）、帕茨夸罗城（Patzcuaro）、津津赞城（Tzintzuntzan）。帕茨夸罗城（Patzcuaro），始建于元延祐七年（1320年），是阿兹特克人普雷佩查城邦（Purepecha Empire）的首府。津津赞城也叫“钦春钱”，印第安语是“蜂鸟的地方”，是阿兹特克人塔拉斯坎城邦（Taras）的首府，www.youxs.org。
  夸乌特莫克在做傀儡期间，受尽了屈辱，只要西班牙占领者稍有不满，任何一个西班牙士兵都能鞭打、拷打他。嘉靖四年（1525年），科尔特斯在前往洪都拉斯地区征讨叛将克里斯托瓦尔·德·奥利德（Cristobal de Olid），随行的夸乌特莫克暗中联络手下的阿兹特克人，准备杀掉科尔特斯及西班牙士兵。计划败露后，科尔特斯将夸乌特莫克及他的一名堂弟绞死。
  西班牙征服阿兹特克帝国后，那些投降了西班牙人的部落，甚至与西班牙人结盟的部落也没得到好下场，他们全部沦为了西班牙人的奴隶，不断遭到西班牙人的屠0杀。到万历二十八年（1600年），1600万阿兹特克人只剩下了100万人。不过，墨西哥地区不是所有的印第安人都屈服于西班牙人的屠刀之下，尤卡坦半岛的印第安人与西班牙人进行了100多年的游击战，至今还在战斗中（历史上，直到1697年，最后一个印第安人城邦佩滕伊查才在西班牙人的炮火中灰飞烟灭，整个墨西哥地区才被西班牙人彻底征服）。
  科尔特斯的小妾玛琳切，一心一意为西班牙人效劳，还给科尔特斯生下了一个孩子。她原本以为西班牙人能给印第安人带来光明，在她目睹了西班牙人对印第安人实施的暴行后，陷入了深深的恐惧之中，她试图劝科尔特斯放下屠刀，谁知科尔特斯竟然背弃了她，将她嫁给了自己手下的一名队长。西班牙人也根本瞧不起她，还从她的名字演变出了单词“玛琳切斯特”（Malinchiste），意为“叛徒”、“卖国贼”。玛琳切在失望和无助中，于嘉靖九年（1530年）自杀。
  西班牙人占领墨西哥地区后，除了建造了墨西哥城外，还设置了很多省，建造了很多殖民点。
  嘉靖元年（1522年），西班牙人重建了位于帕茨夸罗湖南岸的津津赞城（Tzintzuntzan）。同年，西班牙人在墨西哥中西部太平洋沿岸的科利马（a）发现了银矿，于是建造了科利马城（今为墨西哥科利马州首府）。后来又在科利马发现了铁矿，但西班牙为了保护本土的铁矿，禁止开采科利马的铁矿（历史上，墨西哥独立后，才开采科利马的铁矿。今科利马州的铁矿石开产量居墨西哥第三位）。
  嘉靖三年（1524年），西班牙人来到了墨西哥城西南160公里的塔斯科山谷，发现这里居住着大量印第安人。五年后（1529年），殖民当局为了加强对该地区印第安人的管理，建造了塔斯科城（Taxco，也称塔克斯科，今属格雷罗州）。塔斯科地区有丰富的铅锌银矿石和铜矿石，西班牙人暂时还没发现（历史上，1716年法裔西班牙人何塞-德拉博尔达来到塔斯科地区寻矿，马蹄偶被石头绊倒，他从地上爬起来后，不小心刨出了银矿石，据此他发现了银矿脉，何塞-德拉博尔达成了“银矿大亨”，塔斯科也成了墨西哥的银都，后来又在塔斯科地区发现了铅锌矿、铜矿）。
  嘉靖五年（1526年），西班牙人重建了瓦哈卡城（Oaxaca，今瓦哈卡州首府）。瓦哈卡城位于海拔约1500米的瓦哈卡山中，始建于成化二十二年（1486年），原为阿兹特克人的军事要塞，正德十六年（1521年）被西班牙人摧毁。
  嘉靖九年（1530年），在墨西哥城西北410公里的地方发现了银矿，于是建造了特帕蒂特兰·德莫雷洛斯城（Tepatitn de Morelos，今属哈利斯科州，位于瓜达拉哈拉东70公里）。同年，在墨西哥东南部靠近太平洋的苏必利尔湖（Superior Lake）西岸发现了银矿，于是建造了特万特佩克城（Tehuantepec，今属瓦哈卡州）。
  嘉靖十年（1531年），西班牙人在埃尔特泊赞河（El Tepozan River）及其支流中发现了玉石欧珀（俗称蛋白石），就在矿区附近建造了滨河圣胡安城（San Juan del Rio，今属墨西哥克雷塔罗州）。同年，在墨西哥城东南100公里处建普埃布拉城（Pueb，今墨西哥普埃布拉州首府）；在墨西哥城西北190公里的克雷塔罗城废墟上重建了城市，并将它命名为圣地亚哥·克雷塔罗（Santiago de Queretaro，今墨西哥克雷塔罗州首府）。
  嘉靖十一年（1532年），在特帕蒂特兰·德莫雷洛斯城东北66公里的地方发现了银矿，于是建造了圣胡安-德-洛斯拉戈斯城（San Juan de los Lagos，今属哈利斯科州）。
  嘉靖十二年（1533年），西班牙殖民当局重建了帕茨夸罗城（Patzcuaro），并将米却肯省的首府设在了帕茨夸罗城。不久在帕茨夸罗城西50公里的地方发现了银矿，于是建造了乌鲁阿潘城（Uruapan，今属米却肯州。当时是开采银矿的城市，今为农业城市）。
  嘉靖十三年（1534年），西班牙人在墨西哥城东北80公里的阿韦尼达斯河畔发现了银矿，于是建造了帕丘卡城（Pachuca de Soto，今伊达尔戈州首府），嘉靖三十一年（1552年）在帕丘卡地区再次发现了银矿。
  嘉靖十四年（1535年），西班牙殖民当局重建了被摧毁的乔卢拉城（Cholu）（今属普埃布拉州）。
  嘉靖二十一年（1542年），西班牙人在尤卡坦半岛特奥城（Tho）旧址上重建了城市，命名为梅里达（Merida，今墨西哥尤卡坦州首府）。同年，西班牙人在圣地亚哥大河（Rio Grande de Santiago）河畔海拔1550米的地方发现了银矿，于是建造了瓜达拉哈拉城（Guadajara），并作为新加利西亚（New Galicia）省的首府（今哈利斯科州首府）；同时，西班牙人在帕茨夸罗城东北45公里处建巴亚多利德城（Valdolid，也叫瓦亚多利德城，1531年就在那里开采银矿），万历十年（1582年），殖民当局将米却肯州的首府迁往巴亚多利德城（历史上，1828年墨西哥独立后，为了纪念独立革命领袖何塞·玛利亚·莫雷洛斯，将“巴亚多利德城”更名为“莫雷利亚城”（Morelia）。
  嘉靖二十五年（1546年），西班牙人在墨西哥城西北700公里的塞罗-德拉布法（Cerro deBufa）山（今也称萨卡特卡斯布法山）发现了银矿（圣伯纳贝（San Bernabe）银矿），就开始建城。因居住在那里的是阿兹特克人的萨卡特科（Zacateco）部落，便将城市命名为萨卡特斯卡城（Zacatecas）。不久又发现了贝塔格兰德（Betta Grand）银矿、阿尔巴拉达（Albarada）银矿、帕努科（Panuco）银矿。到嘉靖二十九年（1550年），在萨卡特斯卡地区共发现了34个银矿（注：有些银矿一直持续到20世纪才闭矿，如埃尔艾登（El Eden）银矿，1586年发现，直到1960年才闭矿）。
  嘉靖二十六年（1547年），在塞拉亚西偏北40公里的地方发现了金矿，于是建造了伊拉普阿托城（Irapuato，今属瓜纳华托州）。
  嘉靖二十九年（1550年），西班牙人为了便于将掠夺来的金银等物资运走，也为了便于与被他们占领的“菲律宾群岛”之间的航运，在西海岸建造了阿卡普尔科港（Acapulco，今属格雷罗州）。
  嘉靖三十一年（1552年），在克雷塔罗西北100公里的地方发现了银矿，于是在嘉靖三十三年（1554年）建造了瓜纳华托城（Guanajuato，今瓜纳华托州首府）。瓜纳华托银矿分为四个矿区，分别为迈菲儿、特佩塔帕、圣安娜、塞罗德尔华托，是上个世纪世界上最大的银矿之一（今瓜纳华托城附近还在开采金矿、银矿、铅锌矿、铁矿，在瓜纳华托城北部的瓦伦西亚纳（Valena）有遗址公园）。
  嘉靖三十四年（1555年），西班牙人在东海岸的帕帕洛阿潘河（Papaloapan River）畔建造了塔拉克塔潘城（Tcotalpan，也称特拉科塔尔潘，今属韦拉克鲁斯州），是一座内河港口城市。
  嘉靖三十七年（1558年），西班牙人在萨卡特斯卡城西北140公里的松布雷雷特（Sombrerete）发现了银矿，于是建造了松布雷雷特城。
  嘉靖四十二年（1563年），西班牙人在新比斯开（Nueva Vizcaya）省（含今墨西哥奇瓦瓦州、杜兰戈州）的西马德雷山（West Madre Mountain）发现了银矿，于是在矿区附近建造了一座城市，建造城市的殖民当局负责人以自己家乡“杜兰戈”（Durango）命名了这座新建的城市（杜兰戈州首府），不久又在城市附近发现了金矿、铜矿、铅锌矿、汞矿，在城北3公里的梅卡多山（Mercado Hill）发现了铁矿。但西班牙人为了保护本国的铁矿产业，禁止开采美洲的铁矿（历史上，墨西哥独立后，才开采梅卡多山的铁矿，为墨西哥第二大铁矿，铁品位65％左右）。
  隆庆元年（1567年），西班牙人在在新比斯开省的埃尔普拉多（El Prado）山发现了银矿，于是建造了圣巴巴拉城（Santa Barbara，位于今奇瓦瓦州南部）
  隆庆四年（1570年），在克雷塔罗城西50公里的地方发现了银矿，于是建造了塞拉亚城（Ceya，今属瓜纳华托州）。
  万历三年（1575年），在克雷罗塔城西北240公里的地方发现了银矿，因那里还有很多温泉，于是建造了阿瓜斯卡连特斯城（Aguascalientes，意为“热水城”。今阿瓜斯卡连特斯州首府）。
  万历四年（1576年），在克雷塔罗城西北145公里的地方发现了银矿，于是建造了莱昂城（Leon，今属瓜纳华托州，附近有金矿、银、锡矿、铜矿）。
  万历七年（1579年），西班牙人在东马德雷山的里奥拉希尔拉河（Rio La Sil）河谷发现了砂金矿，于是建城，城建成后，为了纪念西班牙的蒙特雷（Monterrey）伯爵，便将城市命名为“蒙特雷城”（今新莱昂州首府）。
  万历十一年（1583年），殖民当局在克雷塔罗北偏西185公里的圣佩德罗山（San Pedro Hill）建造了圣佩德罗城。9年后，在圣佩德罗山发现了大型银矿，其白银产量比肩玻利维亚的波托西（Potosi）银矿，于是将“圣佩德罗城”改名为“圣路易斯·波托西城”（San Luis Potosi，今墨西哥州首府，墨西哥人在圣佩德罗山还开采金矿、铅锌矿）。
  万历十三年（1585年），西班牙人在蒙特雷城东北15公里处发现了金矿，建造了阿波达卡城（Apodaca，今属新莱昂州）。
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